Gần cuối đời, Thái Tông phải thấy cảnh chính con trai là Thái tử Lý Thừa Càn làm phản, muốn giết ông để cướp ngôi. Lý Thừa Càn vốn không chịu học hành, chỉ thích sống lêu lổng, dựng lều trong vườn cấm, cùng với một bọn lưu manh cướp bóc dân chúng đem về nhậu nhẹt, hát những bài hát Hồ. Nhiều đại thần khuyên Thái tông truất ngôi thái tử mà đưa người con khác lên, nhưng ông sợ các con sẽ dẫm vào vết xe đổ của chính mình nên không nghe theo, cứ giữ đúng tôn pháp nhà Chu, chỉ con cả của dòng vợ chính mới được nối ngôi.

Sau Lý Thừa Càn nghe lời bạn xúi giục, âm mưu giết cha để cướp ngôi để mau được sống theo ý mình. Âm mưu bị lộ, Thái Tông không nỡ giết, chỉ đày đi Tứ Xuyên, năm sau Lý Thừa Càn chết tại đó. Còn những kẻ xúi giục thái tử đều bị hành quyết, trong đó có Hầu Quân Tập. Tề Vương Lý Hữu sau đó cũng làm phản, nhưng lần này thì ông ép con phải uống thuốc độc chết. Ngụy Vương Lý Thái thấy các kẻ địch tiềm năng của mình kẻ chết kẻ bị biếm, bèn uy hiếp người em cùng mẹ là Lý Trị (Đường Cao Tông sau này) không được tranh ngai vàng với mình. Thái Tông sợ Lý Thái lên ngôi sẽ hạ độc thủ với các anh em mình nên biến Thái làm thứ dân.

Những năm cuối đời, tự dưng ông trở nên cuồng tín, mê muội vào tác dụng của đan dược với khát khao trường sinh bất tử. Khi sức khỏe suy kiệt thay bằng chữa trị lại mù quáng tin vào lời các phương sĩ chế đan dược bằng kim thạch với mong muốn sẽ trường sinh bất lão.

Đầu tiên, ông ta uống đơn dược của các phương sĩ trong nước nhưng mãi không thấy có hiệu quả nên cho rằng trình độ của các phương sĩ trong nước kém nên cử người đi khắp nơi kiếm tìm cao nhân. Trinh Quan năm thứ 22, đại thần Vương Huyền Sách có tiến cử một vị hòa thượng Ấn Độ tên là Na La Di Sa Bà có thể đáp ứng được giấc mơ trường sinh bất tử của Lý Thế Dân.

Vị hòa thượng này tự tâng bốc bản thân mình đã 200 tuổi, chuyên nghiên cứu các thuật trường sinh bất tử và đảm bảo rằng chỉ cần dùng đan dược của ông ta chắc chắn sẽ trường sinh bất lão, thậm chí ban ngày có thể thành tiên bay được lên thiên không. Những lời hão huyền đầy phi lý ấy không ngờ lại khiến Lý Thế Dân rất tin và sắp xếp cho ông ta ở trong một dịch quan vô cùng xa hoa. Hàng ngày được ăn sơn hào hải vị và luôn có một đám người theo sau phục dịch. Cuộc sống không khác gì đế vương. Chính thứ đan dược rởm của vị hòa thượng này đã cướp đi mạng sống của Lý Thế Dân.

Năm 649, Đường Thái Tông băng hà, hưởng thọ 51 tuổi, được truy tôn miếu hiệu là Thái Tông (太宗), thụy hiệu là Văn hoàng đế (文皇帝), an táng tại Chiêu lăng. Về sau các vị hoàng đế hậu duệ của ông dâng thêm thụy hiệu đầy đủ thành Văn Vũ Đại Thánh Đại Quảng Hiếu hoàng đế (文武大聖大廣孝皇帝).

Ông đưa Thái tử Lý Trị lên kế vị, tức là Đường Cao Tông.